Полимерные наночастицы, имитирующие строение оболочки вирусов, могут селективно убивать различные типы бактерий (включая штаммы, выработавшие резистентность к антибиотикам), не воздействуя на клетки человека. Варьирование размеров и формы наночастиц меняет их специфическую активность. Результаты исследования могут стать основой для новой стратегии разработки противомикробных препаратов, которые будут бороться с инфекциями, не способствуя развитию у бактерий резистентности.

Устойчивость организмов к действию антибиотиков — антибиотикорезистентность — в настоящее время является одной из наиболее серьезных проблем здравоохранения. Конечно, прогресс в области создания новых антибиотиков тоже не стоит на месте, регулярно сообщается о создании препаратов, устойчивость к которым у бактерий вырабатывается очень медленно, однако стратегии, применяющиеся для разработки противомикробных препаратов, увы, не блещут разнообразием. К ним относятся блокировка механизмов, управляющих строительством клеточной мембраны бактерии, нарушение работы бактериальной рибосомы, отвечающей за процессы белкового синтеза, или нарушение репликации бактериальных ДНК. К сожалению, каким бы мощным ни был новый антибиотик, рано ли поздно естественный отбор приводит к тому, что появляются штаммы бактерий, устойчивые и к его воздействию. К механизмам защиты, которые вырабатываются у бактерий, могут относиться биохимическая модификация антибиотика, снижающая его активность, изменение бактерией молекулярной мишени, на которую воздействовал антибиотик, или активное выведение лекарственного препарата из клетки бактерии.

Решая задачу разработки новых противомикробных препаратов, исследователи пытаются изобретать новые типы стратегий — получать системы, способные в прямом смысле разрывать на части бактериальные клетки, не давая им времени на выработку резистентности. Один из таких перспективных подходов — применение антимикробных пептидов. Это короткие цепочки, состоящие из аминокислотных остатков, вырабатываемые различными организмами для защиты от биологических патогенов (бактерий, паразитов или грибков). Действие антимикробных пептидов основано на их встраивании в клеточную мембрану патогенного организма, нарушении структурной целостности мембраны и, как следствие, разрушении клетки.

Ранее были получены противомикробные наночастицы из антимикробных пептидов природного происхождения, а также из полимеров, моделирующих эти пептиды. Однако наночастицы и из белков, и из имитирующих их строение синтетических полимеров имеют общий недостаток: их гидрофобные фрагменты разрушают также и оболочки клеток млекопитающих. Это ограничивает возможность применения таких систем в качестве антибиотиков.

Исследователи из группы Хунцзюня Ляна из Техасского технологического университета предположили, что большую избирательность в борьбе с бактериями могут продемонстрировать не имеющие гидрофобных фрагментов белки бактериофагов — вирусов, избирательно поражающих бактериальные клетки. Точнее, не сами белки бактериофагов, а их синтетическая модель.

Исследователи получили три наночастицы, имитирующие строение бактериофагов: сферу диаметром 8 нанометров и два стержня диаметром 7 нанометров и длиной один 18, другой — 70 нанометров. Все три типа наночастиц были испытаны на активность по отношению к грамотрицательным штаммам Escherichia coli , грамположительным штаммам Staphylococcus aureus, проявляющему устойчивость к целому ряду антибиотиков штамму Pseudomonas aeruginosa, а также на цитотоксичность в отношении красных кровяных клеток человека. Эксперименты показали, что наиболее эффективно работают сферические наночастицы. Чтобы убить 99,9% грамотрицательной E. coli, нужно не более 32 мкг/мл наночастиц такого типа, а их концентрация, смертельная для грамположительного S. aureus, составляет 4 мгк/мл. Наконец, для уничтожения 99,9% клеток устойчивой к широкому набору антибиотиков P. aeruginosa достаточно концентрации лишь 2 мкг/мл. Зато наностержни опасны для грамотрицательных бактерий: минимальная бактерицидная концентрация для грамотрицательной P. aeruginosa составляет 2 и 4 мкг/мл для наностержней с длиной 18 и 70 нм соответственно.

Проведенные эксперименты показали, что все три наночастицы безопасны для эритроцитов человека, они не вызывают ни разрушение их мембраны, ни их агглютинацию (слипание). Разное отношение к клеткам разных типов объясняется разницей в строении мембран этих клеток. Состоящая преимущественно из неполярных и гидрофобных фосфолипидов оболочка эритроцитов человека не должна взаимодействовать с полярными наночастицами, следовательно, они не смогут встроиться в оболочку и нарушить ее целостность либо связаться с оболочкой сразу двух и более эритроцитов и вызвать их слипание. В состав клеточных мембран бактериальных клеток входят сфинголипиды, в них в заметном количестве присутствуют полярные фрагменты — фосфохолиновый или фосфоэтаноламиновый, — с которыми и связываются гидрофильные полимеры, образующие оболочку наносфер или наностержней.

Пока еще преждевременно говорить о клиническом применении бактерицидных наночастиц, однако исследователи надеются, что результаты их работы позволят на глобальном уровне изменить подходы к борьбе с патогенными микроорганизмами. Их работа может стать основой для создания нового класса антибиотиков — «наноантибиотиков», направленный дизайн строения которых сделает возможным управление активностью, селективностью и биологической совместимостью наночастиц, проявляющих бактерицидные свойства.

Источник http://pubs.acs.org