Мы часто слышим про клеточную программу самоуничтожения под названием апоптоз — она включается, когда клетка получила слишком много мутаций или когда в ней поселился вирус или бактерия. Больная клетка доставляет окружающим много проблем; апоптоз же устраняет клетку вместе с проблемами: погибая вместе с мутациями, клетка не успевает стать по-настоящему злокачественной; погибая вместе с инфекцией, она пресекает распространение инфекции от себя к другим клеткам.
Сотрудники Института физико-химической биологии (НИИФХБ) им. Белозерского сообщают, что такой же механизм общей безопасности работает и на уровне популяций — его роль выполняет врождённый иммунитет. Он первым включается в ответ на различные неприятности, от травм и инфекций до ишемических поражений и отравлений токсинами. При этом хорошо известно, что врождённый иммунитет склонен к переусердствованию, так что болезнь протекает тяжелее, чем могла бы, с осложнениями и нередкой смертью в конце. (За примерами далеко ходить не надо – смертельные случаи при коронавирусной инфекции COVID-19 часто связаны как раз с тем, что иммунитет перестарался.) Считается, что чрезмерная активность иммунных реакций есть эволюционная расплата (или побочный эффект) за высокую эффективность иммунной системы. То есть иммунитет быстро избавляет нас от проблем, но взамен нужно быть готовым к некоторой вероятности осложнений.
Однако есть убедительные свидетельства в пользу того, что иммунная гиперактивность – это не побочный эффект, а специальный защитный механизм, предотвращающий распространение эпидемий по популяциям. О неполадках иммунитет узнаёт с помощью специальных рецепторов. Система врождённого иммунитета располагает относительно небольшим числом таких рецепторов, которые распознают общие черты, присущие большим группам патогенов. К примеру, эти рецепторы реагируют на какие-то свойства, которые есть у всех вирусов, чей геном закодирован в РНК, или на свойства вирусов, чей геном хранится в ДНК, или на какие-то особенности различных видов бактерий с одинаковым устройством клеточной стенки. Эти молекулярные свойства называются паттернами, связанными с повреждением (или DAMPs, damage-associated molecular patterns). Считалось, что они выходят в кровь только из повреждённых клеток. DAMPs привлекают иммунные клетки и стимулируют воспалительные сигналы в местах повреждения тканей, способствуя заживлению ран и восстановлению органов.
Однако постепенно стали накапливаться данные о том, что многие DAMPs выходят из неповрежденных клеток при воспалении, причём не просто выходят – клетки их активно выбрасывают наружу. Наиболее яркий пример здесь – ядерные белки HMGB1 и CIRP. В норме они участвуют в регуляции репликации и транскрипции, но, оказавшись вне клетки, служат мощными активаторами иммунного ответа. Чтобы вывести эти белки наружу, их нужно специальным образом модифицировать – так они смогут выйти из ядра клетки в цитоплазму – а потом их надо заключить в мембранные пузырьки-лизосомы, в которых HMGB1 и CIRP отправятся наружу.
Белки HMGB1 и CIRP, а кроме них, и другие DAMPs играют огромную роль в развитии многих патологий. И если у мышей, например, выключить ген CIRP, они смогут пережить сепсис, который при работающем CIRP просто бы их убил. С помощью антител, перехватывающих некоторые DAMPs или блокирующих их рецепторы, можно предотвратить развитие сепсиса, асептического системного воспаления, ишемических поражений и т.д. Не будем забывать, что тот же CIRP нормальные, неповреждённые клетки стараются специально показать иммунитету, прикладывая для этого недюжинные усилия. Всё это трудно объяснить с точки зрения защитной функции иммунитета, но они хорошо согласуются с гипотезой запрограммированного самоубийства: как клеточная программа самоуничтожения убивает клетку вместе с инфекцией, так врождённый иммунитет вместе с инфекцией убивает больную особь.
Кстати говоря, принципиально сходная стратегия под названием «abortive infection system» работает у бактерий. Обычно это всего два белка, которые вызывают самоубийство бактерий при заражении вирусом (фагом). Экспериментально показано, что бактерии, имеющие такую систему, выигрывают при вирусной инфекции у тех, кто её лишён (речь идёт не об индивидуальных бактериях, а о сообществе).
Гипотеза об альтруистической запрограммированной смерти (феноптозе) отдельных организмов во благо популяции была сформулирована Владимиром Скулачевым более двух десятилетий назад. Помимо острого феноптоза, который можно проиллюстрировать тем, что происходит с больными ковидом, Владимир Скулачев предположил существование медленного феноптоза, который, по сути, представляет собой запрограммированное старение. Действительно, есть вполне убедительные примеры того, как связаны активность врожденного иммунитета и старение. Так, если мы много лет будем отбирать среди мух дрозофил самых долгоживущих, то в итоге получим мух-долгожителей с подавленной иммунной системой. Нечто похожее, по-видимому, произошло в природе с летучими мышами, у которых благодаря мутации в одном гене оказался существенно снижен антивирусный иммунитет. Летучие мыши пошли по пути мирного сосуществования с множеством вирусов, правда, в итоге они стали резервуаром многих весьма опасных патогенов. Возможно, именно благодаря ослаблению иммунитета, летучие мыши живут значительно дольше (10–20 лет, а некоторые виды и до 40 лет), чем большинство животных сходного размера.
Как говорит Борис Черняк, заведующий лабораторией биоэнергетики клетки НИИФХБ им. А.Н. Белозерского и один из соавторов статьи, печально сознавать, что мы несем в себе программу, которая может нас убить и одновременно служит драйвером старения. Но если мы знаем, как эта программа устроена, то можем попытаться найти средства, которые бы её подавляли. В конце концов, у нас есть еще и адаптивный иммунитет, антибиотики и антивирусные препараты, так что вряд ли смерть заболевших так уж нужна. Одним из возможных лекарств против феноптоза могут стать митохондриально-направленные антиоксиданты, такие как SkQ1, разработанный в НИИФХБ под руководством В. П. Скулачева. SkQ1подавляет многие реакции врожденного иммунитета и, по-видимому, именно это и определяет его терапевтическое действие при самых различных патологиях, а также то, что препарат существенно повышает среднюю продолжительность жизни лабораторных животных. В отличие от множества противовоспалительных средств, SkQ1 не имеет выраженных побочных эффектов. Возможно, разработка и применение подобных препаратов может сделать нашу жизнь длиннее и безопасней.
Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда.
Источник International Journal of Molecular Sciences